Comentario en relación al artículo “El escándalo de la crisis de opioides en Estados Unidos” (La Tercera – Que Pasa, 03 de Enero de 2020) Mario Rivera Meza, QF, PhD
Comentario en relación al artículo “El escándalo de la crisis de opioides en Estados Unidos” (La Tercera – Que Pasa, 03 de Enero de 2020)
Mario Rivera Meza, QF, PhD
Laboratorio de Farmacología Experimental, Departamento de Química Farmacológica y Toxicológica, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Universidad de Chile
Socio Titular SOFARCHI
El opio y sus derivados provenientes del látex de la cápsula de Papaver somniferum son uno de los primeros compuestos medicinales conocidos por el hombre. Debido a su potente acción analgésica y sedativa, han sido ampliamente utilizados para el tratamiento del dolor agudo y crónico. Sin embargo, el uso de los analgésicos opioides está asociado a efectos placenteros y de euforia los que han llevado a su abuso y uso fuera de prescripción.
Descrito ya su uso por el alquimista Paracelso en el siglo XIV, la Tintura de Laudano era una preparación alcohólica que contenía opio, canela y vino entre otros componentes, y que era utilizada por sus efectos analgésicos, sedantes, antidiarreicos y antitusivos. Sin embargo, ya en esa época inicial de la farmacoterapéutica se reconocían los efectos tóxicos de la tintura de láudano y se le clasificaba como veneno en dosis elevadas. Durante el siglo XIX también fueron comunes China y otros países asiáticos los fumaderos de opio, establecimientos en los que se vendían el opio y se suministraban los implementos (pipas) para vaporizar el opio e inhalar los vapores con fines recreativos.
Los potentes efectos analgésicos de los opioides se deben a su capacidad de unirse a receptores específicos que son abundantes en la médula espinal y en el cerebro. Se han descrito varios receptores para opioides, siendo los más descritos en cuanto a su farmacología los receptores tipo mu (µ)-, delta (δ)- y kappa (κ)-opioide. La interacción de los analgésicos opioides con el receptor µ-opioide a nivel medular bloquea la transmisión del impulso nervioso desde los territorios periféricos a los centros cerebrales de integración y percepción del dolor. Los receptores µ-opioides son del tipo acoplado a proteína G, específicamente a proteína G inhibitoria, por lo que su activación por los analgésicos opioides lleva a una apertura de canales de K+, disminución de AMPc y Ca2+ intracelular, haciendo a las neuronas menos excitables, reduciendo la liberación de neurotransmisores y finalmente bloqueando su capacidad de transmitir el impulso nervioso.
Entre los efectos adversos asociados a la acción de los opioides destacan por su riesgo la depresión respiratoria y la generación de dependencia. Otros efectos secundarios menos graves son la sedación, vómitos, miosis, constipación y retención urinaria. La depresión respiratoria generada por los analgésicos opioides se debe al bloqueo de la transmisión nerviosa proveniente de los quimiorreceptores encargados de detectar la presión parcial de CO2 en la sangre y también por la inhibición de los impulsos provenientes del centro respiratorio cerebral. Es común que se genere tolerancia a los efectos analgésicos de los opioides, sin embargo esta tolerancia no se extrapola al efecto depresor respiratorio. Por lo tanto, el aumento sostenido de la dosis del opioide buscando el óptimo de analgesia conlleva también un aumento en el riesgo de muerte por depresión respiratoria.
Los mecanismos relacionados con la tolerancia a los efectos de los analgésicos opioides no están completamente dilucidados. Sin embargo, se han identificado algunas quinasas asociadas a receptores acoplados a proteína G (GRKs) que son capaces de fosforilar los dominios intracelulares de los receptores opioides luego de su activación por un agonista. Esta fosforilación “desacopla” al receptor de su cascada de señalización intracelular haciéndolo insensible a una nueva estimulación por el agonista. Interesantemente, la capacidad de generar esta desensibilización difiere entre los distintos agonistas opioides. Por ejemplo, la morfina genera una rápida desensibilización de los receptores, mientras que para el agonista opioide experimental DAMGO este efecto es mucho menor a pesar de activar el mismo tipo de receptor. Hallazgos experimentales han mostrado que dependiendo del tipo de GRK reclutada durante la activación del receptor y del dominio intracelular del receptor que es fosforilado, éste puede ser posteriormente “reciclado” (defosforilado) intracelularmente por fosfatasas y ser re-expuesto en la membrana celular en una forma receptiva para una nueva activación.
Los efectos placenteros y adictivos de los analgésicos opioides se relacionan con su capacidad de activar el sistema mesocorticolímbico cerebral. Este circuito cerebral, también conocido como circuito del placer, está constituido por neuronas del tipo dopaminérgicas y es normalmente activado por reforzantes naturales como la alimentación y la actividad sexual. En el caso de los analgésicos opioides, la activación de receptores opioides en neuronas GABAérgicas encargadas de mantener bajo control la actividad de las neuronas dopaminérgicas del sistema mesocorticolímbico, lleva a una activación de este sistema y a un aumento de los niveles de dopamina extracelular en los distintos núcleos que componen este sistema. Este aumento de los niveles de dopamina se asocia a un intenso placer y a efectos plásticos neuronales que llevan a un reforzamiento del uso de la sustancia y a la generación de efectos disfóricos cuando esta no está presente. Un efecto similar, pero a través de otros mecanismos de acción, es el que generan otras drogas capaces de generar dependencia tales como el alcohol, nicotina, cocaína y marihuana, entre otros.
A partir de la estructura de la estructura química de la morfina se han diseñado una serie de derivados opioides que varían en su potencia analgésica y capacidad de generar adicción. Uno de estos derivados es la heroína, poderoso analgésico que puede usarse por vía oral o parenteral. Tiene mayor liposolubilidad que la morfina, por lo que llega antes al cerebro y alcanza allí mayores concentraciones, ejerciendo una intensa acción euforizante. Está prohibida su comercialización en la mayoría de los países por su poderosa capacidad adictiva. Luego de su administración endovenosa, los efectos euforizantes se inician a los 10 segundos desde su inyección con una duración de entre 3 a 6 horas. Sin embargo, un potente síndrome de privación se presenta a las 3-4 horas después de la administración de la última dosis de heroína, el cual se puede mantener durante semanas si no se administra una nueva dosis de la droga. Es común que los pacientes adictos a la heroína reciban como tratamiento metadona, otro analgésico opioide que presenta una acción más prolongada (24-36 horas) y un efecto de privación menos intenso.
La oxicodona es otro analgésico opioide administrado por vía oral que es ampliamente utilizado en el tratamiento del dolor agudo y crónico. Tal como se indica en el artículo de prensa, una de las premisas del marketing asociado a su comercialización era su menor poder eufórico y reducido potencial adictivo. A la vista de las estadísticas sanitarias mundiales, estas premisas eran claramente infundadas. Un dato estadístico de Estados Unidos en el año 2012, muestra que al menos 12.000.000 de personas habían usado alguna vez oxicodona con un fin no terapéutico. Para aumentar la rapidez y potencia de sus efectos euforizantes los adictos trituran las tabletas de oxicodona para inhalarlo directamente o disolverlo para su administración endovenosa. La introducción en Estados Unidos de una nueva formulación de oxicodona que incorpora excipientes que impiden su trituración, ha logrado reducir de forma importante las muertes y casos de sobredosis por este opioide.
El fentanilo es otro opioide sintético que presenta una potencia analgésica 100 veces mayor a la morfina pero de efecto más corto. Es el fármaco de elección para las modernas técnicas de anestesia con opioides en cirugía y en las unidades de cuidados intensivos. La administración de fentanilo genera también una intensa acción eufórica pero acompañada de un elevado riesgo de depresión respiratoria. Durante el año 2016, en Estados Unidos se reportaron más de 20.000 casos de muertes por sobredosis de fentanilo. Para ayudar a reducir la mortalidad por intoxicación con fentanilo en Estados Unidos, las unidades de emergencia que entregan la primera atención a los pacientes intoxicados disponen en su arsenal terapéutico de administradores endonasales de naloxona. La naloxona es un antagonista competitivo de los receptores opioides que permite la reversión de los efectos de la sobredosis con fentanilo u otros opioides durante 30 a 60 minutos, posibilitando su traslado a un centro hospitalario.
En Chile, uno de los derivados opioides más utilizado es el tramadol. Este fármaco presenta un efecto analgésico moderado y se usa para una serie de condiciones dolorosas, incluyendo la fibromialgia. Su mecanismo de acción comprende la activación de receptores opioides del tipo µ y el bloqueo de la recaptación de serotonina y norepinefrina, las que potencian su acción analgésica al promover la actividad de circuitos neuronales relacionados con la supresión de la transmisión del impulso nervioso. Sin embargo, esta capacidad de aumentar los niveles de serotonina y norepinefrina puede dar lugar a convulsiones en casos de sobredosis. Por este motivo, está contraindicado su uso concomitante con otros inhibidores de la recaptación de serotonina (fluoxetina, sertralina, amitriptilina) o fármacos inhibidores de la mono amino oxidasa (moclobemida, selegilina).
A pesar de la efectividad de los analgésicos opioides en el tratamiento del dolor, es necesario considerar sus importantes efectos adversos y su potencial de generar dependencia al tomar la decisión de prescribirlos. En un intento de entregar una orientación en cuanto al uso de los fármacos analgésicos, la OMS recomienda seguir una escala que posee tres peldaños dependiendo de la intensidad del dolor: i) dolor leve, ii) dolor moderado, y iii) dolor severo. Para el dolor leve se recomienda el uso de antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) como por ejemplo ibuprofeno, paracetamol, diclofenaco, etc. Para el dolor moderado esta escala sugiere el uso de un AINE combinado a un opioide de potencia moderada como el tramadol, mientras que para el tercer peldaño correspondiente al dolor severo la recomendación el uso de un opioide potente (morfina, fentanilo, oxicodona) más un AINE.
La racionalización de la prescripción de los analgésicos opioides y la observancia de la condición de venta durante su dispensación permitirá un uso adecuado y seguro de estas excelentes herramientas terapéuticas, reduciendo a la vez los riesgos asociados a sus efectos adversos y la posibilidad de generar dependencia a ellos.