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Estatinas y dolor

Las estatinas son fármacos muy usados en el control de las dislipidemias y en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares que tienen como sustrato una lesión ateroesclerótica. Además las estatinas poseen múltiples actividades ateroprotectoras, tales como: mejorar la disfunción endotelial, inhibir la inflamación vascular, inhibir la trombosis y disminuir el estrés oxidativo. Estas acciones se conocen como “efectos pleiotrópicos” de las estatinas.

Por otra parte existen variadas evidencias que demuestran la similitud entre aterosclerosis y artritis reumatoide basada en la activación de redes celulares del sistema inmune. En ambas patologías, los macrófagos son activados para producir TNF-α, interleucinas, metaloproteinas de matriz. Además, se elevan los niveles de PCR y endotelinas. Se secretan enzimas que alteran la síntesis del colágenos y que, por tanto, desestabilizan la placa aterosclerótica como las estructuras articulares. Por estos antecedentes, es razonable asumir que las estatinas pueden jugar un rol antinociceptivo o analgésico en ciertas condiciones de dolor acompoañado de inflamación, ya sean agudas o crónicas. Por las múltiples razones éticas, es prácticamente imposible realizar experimentos preclínicos de dolor en el hombre, por lo cual se han diseñados diferentes modelos algesiométricos animales, especialmente en roedores y de ellos los ensayos en ratones son muy útiles.

Existen modelos de injuria tisular en animales, que permiten inducir dolores, tanto agudo como crónico, que se reflejan en peculiares comportamientos del animal. Entre los diversos modelos existen de tipo tónico (la formalina orofacial; la contracción abdominal inducida por ácido acético, etc) y de tipo fásico (el movimiento de la cola, el ensayo de la plancha caliente, etc). La administración, en ratones, por via oral de atorvastatina de 3, 10, 30 o 100 mg/kg por 1 día o por 3 días consecutivos indujo una actividad antinociceptiva dosis dependiente en el test de las contorsiones abdominales producidas por la administración intraperitoneal de una solución de ácido acético al 0.6% (writhing test). Similar tratamiento produjo igual tipo de antinocicepción en el ensayo del movimiento de la cola (tail-flick) y en el ensayo de 20 μl la una solución de formalina al 2 % inyectada subcutáneamente en la cara dorsal de la pata trasera, tanto en la fase de algesia aguda (FaseI), como en la fase inflamatoria (Fase II).

En el modelo de la formalina orofacial que se obtiene por la administración de 20 μl de formalina al 2% por via subcutánea en el labio superior del ratón, se produjo una significativa reducción del efecto algésico de la formalina, tanto en la fase I (algésica aguda) como en la fase II (inflamatoria). Sin embargo, en el ensayo de la plancha caliente (hot-plate), la administración oral de atorvastatina, solo en dosis alta (100 mg/kg) producen un efecto antinociceptivo tras la administración de la estatina por 1 día y por 3 días. Similar administración simvastatina en dosis de 3, 10, 30 o 100 mg/kg por 1 día o por 3 días consecutivos inducen un efecto analgésico dosis dependiente en los mismo test en que se evaluó la atorvastatina. Los resultados obtenidos con atorvastatina o con simvastatina en los diferentes ensayos algesiométricos de dolor tónico o fásico, demuestran un efecto antinociceptivo y anti-inflamatorio de las estatinas. Estas acciones podrían estar relacionadas con la inhibición de las citocinas y/o la liberación de prostanoides, como la estimulación de la síntesis de óxido nítrico, como también con la inhibición de la expresión de las ciclooxigenasas-2. Debe considerarse además sus efectos immunomodulatorios y una posible acción antinociceptiva directa sobre los nociceptores. Todas estas acciones ya han sido descritas entre los efectos pleiotrópicos para estos fármacos.

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