Autor: Administrador

GEOFFREY BURNSTOCK 1929-2020

Homenaje a un neurocientífico, especialista en el sistema nervioso autónomo, pionero en la investigación de los nucleótidos extracelulares y el primero en plantear la idea y presentar sólidas evidencias en favor de la señalización purinérgica.

Claudio Coddou A.^1,2 y J. Pablo García-Huidobro T³

¹Departamento de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad Católica el Norte  y ²Millennium Nucleus for the Study of Pain (MiNuSPain) ³Facultad de Química y Biología, Universidad de Santiago de Chile y CEDENNA

Imagen: De izquierda a derecha Juan Pablo García-Huidobro Toro, Geoffrey Burnstock, Sonja Buvinic y Claudio Coddou. La foto fue tomada en el XIV Congreso Mundial de Farmacología, realizado en julio del 2002 en San Francisco, USA.

Difícil es despedir a un maestro, a un creador incansable, a un escritor prolífico que combinó de manera insuperable la investigación científica de frontera con las vivencias familiares, el arte y la literatura. Además de investigador, esculpió acertadamente en madera, incursionó en la pintura, viajó por el planeta, leyó la literatura universal, y gozó a plenitud la música, la danza y la amistad con sus colegas y compañeros de trabajo diseminados por los 5 continentes.

Como científico destacado y neurocientífico de avanzada descubrió que los nucleótidos, las cuatro unidades básicas que forman los ácidos nucleicos tienen una doble vida tanto en el interior de todas las células como una acción extracelular. Así como las proteínas se forman por los aminoácidos que tiene múltiples roles en la fisiología celular, Burnstock y colaboradores descubren que la adenosina 5’-trifosfato, mejor conocido como ATP, tiene además de sus reconocidos roles clásicos, tales como su papel en el metabolismo energético celular, precursor de mensajeros como AMPc, sustrato de enzimas que transfieren el grupo fosfato a otras proteínas, cumple además funciones extracelulares, donde actúa como una molécula de señalización y como un neurotransmisor. Este hallazgo, ocurrido hace 48 años, constituyó en su época una total novedad, casi una herejía biológica (1). Esto constituye la base de su genialidad y enmarca el verdadero tenor de su aporte a la biología celular moderna. Burnstock y sus colaboradores, demostraron el rol de ATP como transmisor químico de neuronas, y de señales extracelulares auto y paracrinas en una variedad de células, desde las sanguíneas, las óseas, a las vasculares, renales, hepáticas, del músculo esquelético y liso, las neuronas centrales y periféricas. Prácticamente no hay célula, animal y humana, ajena a su doble rol en la fisiología celular. Consistente con dicho rol, nucleótidos asociados como ADP, UDP, UTP, CTP, también son reconocidos por una variedad de receptores extracelulares de la membrana plasmática. Siete de estos receptores son canales iónicos (P2X) activados casi exclusivamente por ATP y derivados estructurales trifosfato, mientras otros 8 clones asociados a proteínas G (P2Y) reconocen como ligandos tanto a ADP o pirimidinas como UDP, UTP, CDP, o CTP (2). Estos receptores se han encontrado ampliamente expresados en una variedad de células del reino animal y vegetal, desde bacterias hasta hemicordados (3). Si bien ATP es un mensajero extracelular en plantas, sus receptores vegetales son distintos a los clonados en animales (4), lo que demuestra aún más la amplitud universal de los hallazgos de Burnstock.

Como consecuencia de sus descubrimientos, se pudo dilucidar el mecanismo celular y molecular de medicamentos de uso habitual en la clínica como ticlopidina o clopidogrel y congéneres, antagonistas no competitivos y selectivos del receptor P2Y12 usados como anti-agregantes plaquetarios. Hay otros compuestos purinérgicos que se están experimentado para el tratamiento del dolor, y en patología oftálmica, todos vinculados con los receptores purinérgicos ya mencionados.

Es digno de destacar que Burnstock participó proactivamente a lo largo de 60 años en muchas de estas investigaciones, contribuyendo en muchos de los descubrimientos críticos que sustentan este nuevo paradigma de la biología celular. Este hecho, puede quizás explicar que publicó un récord inalcanzable de más de 1400 artículos científicos y fue reconocido por el ISI como el investigador más prolífico en Farmacología durante el decenio 1994-2004. Más aún, el descubrimiento que ATP extracelular es una señal tan ampliamente difundida filogenéticamente, lo hace un atractivo postulante como mensajero químico ancestral, primitivo, que quizás participa desde los comienzos de la vida en esta doble funcionalidad, lo que le distingue con una rica historia desde los albores de la vida misma.

Es necesario señalar que, unido a una rica vida experimental, el profesor Burnstock mantuvo a lo largo de su carrera una dedicación docente y sobre todo no eludió la vida administrativa como director de Departamento, de Institutos y toda la distracción que estos cargos ocupan junto con la obligación de la búsqueda de recursos monetarios para sustentar sus proyectos que conducen a hallazgos experimentales. Fue tutor de más de 100 tesis doctorales y de magister tanto en Inglaterra como en otros países.

¿Cómo y dónde nació la observación original que derivó en estos conceptos?

Burnstock, usó en los 60, en Australia la técnica “sucrose gap” para medir cambios en la actividad eléctrica y contráctil de la musculatura lisa. Mediante el uso de antagonistas colinérgicos y adrenérgicos reveló una actividad contráctil no-colinérgica y no-adrenérgica remanente, la que posteriormente identificó como la señalización purinérgica. Pero todo este proceso no fue para nada rápido ni mucho menos fácil; el primer paso fue satisfacer todos los criterios que se usan para determinar si una molécula puede ser denominada neurotransmisor. Estos son: ser sintetizada y almacenada por terminales sinápticos, su aplicación exógena debe producir efectos similares a los de la estimulación nerviosa, debe demostrarse su liberación después de una estimulación eléctrica por un mecanismo dependiente de calcio, y deben existir enzimas que la degraden o un mecanismo de recaptación para su inactivación. Todos estos criterios los cumplía el ATP pero faltaba uno muy importante para poder comprobar su papel como neurotransmisor: identificar un antagonista que bloquee las acciones de este, los que en ese momento aún no estaban disponibles. Sin embargo y tras leer los trabajos de Drury y Szent-Györgyi (5) que hablaban de acciones extracelulares de las purinas, y de P. Holton (6) quien describió la liberación de ATP luego de la estimulación antidrómica de nervios sensitivos, Burnstock se convence de que el ATP era el responsable de esta actividad no-colinérgica y no-adrenérgica y acuñó el término de señalización purinérgica en un trabajo seminal para el área, el que se tituló “Purinergic Nerves” (1). Sin embargo, esta idea no fue bien recibida en la comunidad científica, debido principalmente a los ya reconocidos roles del ATP como principal fuente de energía intracelular, por lo que la idea de que además tuviese un rol extracelular fue fuertemente cuestionada por sus contemporáneos y este cuestionamiento se mantuvo por casi 20 años. De manera anecdótica se transcriben dichos sobre la hipótesis purinérgica que demuestran la audacia de Burnstock y la resistencia de la comunidad científica al desarrollo de sus ideas. “When I left Australia for University College London in 1975, at my farewell party, the Professor of Medicine introduced me as ‘the inventor of the purimagine hypothesis’.  Y otra frase notable que refleja la resistencia a las ideas de Burnstock: On one occasion, a scientist said to me, ‘I am going to devote my life to destroying the purinergic hypothesis’.

A los pocos años de plantear su hipótesis, Burnstock descubre que el ATP también podía ser secretado desde terminales simpáticos, hecho que al principio lo desanimó e incluso lo llevó a cuestionar su hipótesis purinérgica, pero luego la puedo conciliar con el concepto de co-transmisión que nació en ese tiempo. Se postuló entonces que el ATP se co-secreta junto a la NA desde terminales simpáticos; ambos ejercen acciones complementarias. Este concepto complicó aún la transmisión simpática, pero le proporcionó a la hipótesis purinérgica un sólido sustrato neuroquímico y fisiológico. Luego de 20 años de acumular evidencias y la hipótesis seguir siendo resistida por la mayoría de la comunidad científica internacional, ocurre un hecho significativo que fue un punto de quiebre favorable a la hipótesis purinérgica de Burnstock: se identifican mediante aplicaciones de la emergente biología molecular, los primeros receptores purinérgicos. Si bien a la fecha se conocían receptores para adenosina (Daly 1985), en la década de los noventa se clonaron los primeros receptores para nucleótidos, los primeros en identificarse fueron los receptores P2Y, los que se conocen como receptores acoplados a proteínas G (7,8). El propio Burnstock junto a su compañero de estudios, y amigo de la vida, el distinguido bioquímico y biólogo molécular, E. Barnard, descubrieron conjuntamente el primer receptor P2Y. Al año siguiente, se publica simultáneamente en la revista Nature la secuencia de dos receptores P2X, que son canales iónicos (9,10); en esta tarea no participó Burnstock directamente, pero si A. North, un colaborador más joven y experto electrofisiólogo. Se estableció además, que la estructura de los receptores P2X es trimérica, es decir, el receptor funcional está formado por tres unidades homólogas o diferentes, lo que se ratificó con la estructura cristalina del receptor. A partir de estos hallazgos fundamentales, se produjo un crecimiento exponencial del número de investigadores dedicados al estudio de la señalización purinérgica. Quince años después, se cristalizó por primera vez parte de la secuencia del receptor purinérgico P2X4 de pez zebra (11), lo que consolidó definitivamente el concepto de la señalización purinérgica estableciendo ligandos naturales y sintéticos de los múltiples receptores para nucleótidos y posibilitó entender detalles del mecanismo de abertura del canal conformado por el trímero del receptor P2X4. Quedó demostrado con total certeza que los receptores P2Y y P2X son todos diferentes a los de adenosina. Esta valiosa información validó la señalización purinérgica en una gran diversidad de tejidos y células, multiplicándose el número de investigadores purinérgicos en los 5 continentes.

Nacieron sociedades científicas tanto en Europa (como la de Italia, Alemania, España) como en América (Estados Unidos y Brasil) dedicadas a reunir especialistas en esta disciplina. Se realizan congresos anuales o bianuales de estas sociedades sólas o asociadas entre sí. Cada dos años, se realiza un congreso mundial llamado “Purines”, que reúne a investigadores de todo el planeta para discutir los nuevos hallazgos en torno a la señalización purinérgica. Como regla general una vez es en USA y la otra en Europa o Asia. Consciente del crecimiento de la disciplina, Burnstock y seguidores fundaron una revista internacional “Purinergic Signalling”, dedicada a difundir trabajos originales o de divulgación y de discusión de la literatura en temas purinérgicos. Todo este despliegue de actividades y oportunidades que evidenciamos hoy no habría ocurrido jamás sin la perseverancia y la visión del profesor G. Burnstock, quien jamás se rindió ante las críticas y se dedicó a demostrar mediante el ejercicio del método científico la validez de su hipótesis purinérgica en la diversidad celular.

Impacto de la investigación purinérgica en Chile

En los últimos 20 años el número de investigaciones, tesis de pre-grado, magister/doctorado y las publicaciones internacionales lideradas por chilenos en el tema de la señalización purinergica ha aumentado consistentemente. Los principales investigadores purinérgicos en Chile que sistemáticamente ha realizado publicaciones en receptores y mecanismos purinérgicos y sus líneas de trabajo incluyen a los doctores:

Claudio Acuña-Castillo, introdujo en Chile el ratón mutante de P2X7 para estudios del P2X7R en inmunología, señalización purinérgica en células del sistema inmune en animales wt y KO P2X7R

Nelson Barrera: Biología estructural de receptores P2X y estudios de modelamiento de la modulación alostérica por metales y medicamentos; interacción de receptores P2X con otros receptores de membrana

Sonja Buvinic: Estudia aspectos moleculares de receptores purinérgicos en músculos esqueléticos de la unidad máxilo-facial, estudios en biopsias humanas. Extensión de estos estudios a epitelios de la cavidad oral.

Claudio Coddou: Inicialmente estudió e identificó los sitios de regulación alostérica de receptores P2X para metales, especies reactivas de oxígeno y sitios de fosforilación de receptores P2X. Actualmente estudia el papel de la señalización purinérgica en diversos modelos tales como el cáncer gástrico y la señalización del dolor.

Carlos Escudero: Fisiología purinérgica en vasos umbilicales yrol de nucleótidos en patologías

Jaime Eugenín: Señalización purinérgica en el tronco respiratorio y en los ritmos respiratorios. Estudios electrofisiológicos y de secreción de ATP y co-transmisores como D-serina y D-aspartato en troco cerebral y neuronas en cultivo.

Jorge Fuentealba: Receptores purinérgicos en modelos de Alzheimer y neurodegeneración.

J. Pablo García Huidobro y colaboradores: Primero en estudiar señalización purinérgica en Chile, quien usó el modelo de la transmisión simpática en el conducto deferente de la rata. Pionero en el estudio en usar receptores purinérgicos artificialmente mutados expresados en oocitos de Xenopus Laevis para establecer el rol crítico de algunos aminoácidos en la modulación alostérica de receptores P2X por Cu(II) o Zn(II) y otros metales traza. Modelación del receptor P2X4 e identificación bioinformática de sitios y mecanismos de modulación alostérica.

Mauricio Henríquez: Papel de la señalización purinérgica en la fisiología vascular del pulmón .

Enrique Jaimovic, con la postdoc S. Buvinic establecieron el rol del ATP en la excitación contracción-transcripción del músculo esquelético; estudios tanto en fibras únicas y cultivos de células musculares. Sus investigaciones han demostrado la secreción de ATP y su funcionalidad a nivel de fibra única.

Margarita Montoya K, rol del receptor P2X7 en la señalización de citoquinas en células del sistema inmune como células NK y otras.

Juan Carlos Sáez: Especialista en la fisiología celular de conexinas y panexinas y su participación en sinapsis eléctricas; transporte de ATP por estos canales iónicos entre células y hacia el espacio extracelular.

Luis Sobrevía y colaboradores: Estudia el rol de adenosina en células HUVEC; mecanismos de transducción de señales y regulación de la expresión génica de receptores adenosina por diferentes señales

Manuel Villalón, rol del ATP y la señalización purinérgica en la fisiología de células ciliadas del tracto respiratorio humano

Proyecciones de este campo de investigaciones

Este listado de científicas y científicos interesados en la señalización purinérgica, es un fiel reflejo del creciente interés de esta disciplina a nivel nacional. Los intereses experimentales abarcan desde las neurociencias, la respuesta inmune y sus variados y complejos mecanismos, la contracción muscular esquelética y lisa, la fisiología del endotelio vascular, del epitelio respiratorio, y aspectos bioinformáticos de los receptores P2X y sus mecanismos de modulación alostérica. La transmisión purinérgica “llegó para quedarse” en la biología celular y farmacología de Chile porque ha echado profundas raíces en muchos grupos experimentales a lo largo del país. Además, este grupo tan variado de investigadores garantiza amplias proyecciones de sus estudios y hallazgos a la BioMedicina. En los últimos doce años, se han efectuado dos simposios purinérgicos al alero de la Sociedad de Farmacología de Chile y en 2008, un workshop Purinérgico internacional como parte de una reunión satélite del Congreso de la Asociación Latinoamericana de Farmacología que se llevó a cabo en el recién inaugurado hotel Enjoy de Coquimbo en 2008. En los próximos años, sin dudas, veremos nuevos eventos y aplicaciones de las purinas a la medicina. La Sociedad de Farmacología de Chile estará atentos a estos acontecimientos.

Referencias

1. Burnstock G. Purinergic nerves. Pharmacol Rev, 1972; 24(3):509-581.
2. Coddou C, Yan Z, Obsil T, Huidobro-Toro JP, Stojilkovic SS. Activation and regulation of purinergic P2X receptor channels. Pharmacol Rev, 2011;63(3):641-683.
3. Verkhratsky A. Early evolutionary history (from bacteria to hemichordata) of the omnipres-ent purinergic signalling: A tribute to Geoff Burnstock inquisitive mind. Biochem Pharmacol, 2020. 114261. doi: 10.1016/j.bcp.2020.114261.
4. Choi J, Tanaka K, Liang Y, Cao Y, Lee SY, Stacey G. Extracellular ATP, a danger signal, is recognized by DORN1 in Arabidopsis. Biochem J, 2014;463(3):429-437.
5. Drury AN, Szent-Györgyi A. The physiological activity of adenine compounds with especial reference to their action upon the mammalian heart. J Physiol, 1929; 68(3):213-237.
6. Holton P. The liberation of adenosine triphosphate on antidromic stimulation of sensory nerves. J Physiol, 1959; 145(3):494-504.
7. Webb TE, Simon J, Krishek BJ, Bateson AN, Smart TG, King BF, Burnstock G, Barnard EA. Cloning and functional expression of a brain G-protein-coupled ATP receptor. FEBS Lett, 1993; 324(2):219-225.
8. Lustig KD, Shiau AK, Brake AJ, Julius D. Expression cloning of an ATP receptor from mouse neuroblastoma cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 1993; 90(11):5113-5117.
9. Brake AJ, Wagenbach MJ, Julius D. New structural motif for ligand-gated ion channels defined by an ionotropic ATP receptor. Nature, 1994; 371(6497):519-523.
10. Valera S, Hussy N, Evans RJ, Adami N, North RA, Surprenant A, Buell G. A new class of ligand-gated ion channel defined by P2x receptor for extracellular ATP. Nature, 1994; 371(6497):516-519.
11. Kawate T, Michel JC, Birdsong WT, Gouaux E. Crystal structure of the ATP-gated P2X(4) ion channel in the closed state. Nature, 2009; 460(7255):592-598.

PRÁCTICAS CLÍNICAS, COSTOS, FINANCIAMIENTO Y ANÁLISIS DE COSTO-EFECTIVIDAD DE LA PROFILAXIS CON EMICIZUMAB PARA PACIENTES CON HEMOFILIA A E INHIBIDORES EN CHILE (Clinical practices costs, funding and cost-effectiveness analysis of emicizumab prophylaxis for patients with hemophilia A and inhibitors in Chile).

Ricardo Bitrán¹, Paula Arpón¹, Camila Peña¹

¹Bitrán & Asociados, Santiago

Lo Fontecilla 201, Oficina 433, Santiago, Chile 7550000

Tel. +569 9256 9862

ricardo.bitran@bitran.cl

Resumen

La hemofilia A es una patología causada por una deficiencia hereditaria del factor VIII (FVIII) y afecta principalmente al sexo masculino. De acuerdo con la Federación mundial de Hemofilia, en Chile existen alrededor de 1.500 personas con hemofilia A (HA).^1,2

El uso de concentrados de FVIII para el tratamiento y la profilaxis ha mejorado drásticamente el curso clínico de los pacientes con HA³. Sin embargo, existen pacientes que desarrollan anticuerpos contra el FVIII, lo cual dificulta el manejo de estos pacientes e impacta en los costos de tratamiento.

Emicizumab es un anticuerpo monoclonal para el tratamiento profiláctico de la hemofilia A en pacientes con y sin inhibidores del FVIII, que se une al factor IX y factor X, permitiendo restablecer la función hemostática. Emicizumab se administra por vía subcutánea y se dosifica de manera semanal, quincenal o mensual y ha demostrado tener una alta eficacia en los estudios clínicos de fase III ⁴.

El objetivo de este trabajo es determinar mediante un análisis farmacoeconómico la conveniencia médica y económica para el Fondo Nacional de Salud (Fonasa) de adoptar emicizumab como profilaxis para pacientes con hemofilia A. Para este análisis, durante el año 2019, se estimó el costo y la efectividad de emicizumab en comparación con las otras alternativas terapéuticas actualmente en uso en Chile, para adultos y niños con o sin inhibidores. Además, se realizó un análisis de impacto presupuestario, donde se calculan los costos, ahorros y se estima cuál será el aumento neto en el flujo de caja de asegurador o pagador.

El análisis demostró que el uso de emicizumab como profilaxis para la hemofilia A severa en niños y adultos es una estrategia costo-efectiva dominante debido a que disminuye los costos de los pacientes, entre 5 y 9 Millones de dólares a lo largo de su vida y, aumenta los años de vida ajustados por calidad (QALYs) de los pacientes.

Además, la adopción de profilaxis con Emicizumab resultaría en un importante ahorro neto para Fonasa, con un potencial de $6.187 millones de pesos chilenos ahorrados anualmente  (US$ 8,79 millones).

Abstract

Hemophilia A is a pathology caused by an inherited factor VIII deficiency (FVIII) and mainly affects males. According to the World Federation of Hemophilia, in Chile there are around 1,500 people with hemophilia A (HA).

The use of FVIII concentrates for treatment and prophylaxis has dramatically improved the clinical course of patients with HA³. However, there are patients who develop antibodies against FVIII, which makes it difficult to manage these patients and increases treatment costs.

Emicizumab is a monoclonal antibody for the prophylactic treatment of hemophilia A in patients with and without FVIII inhibitors. It binds to both factor IX and factor X, restoring the lost hemostatic function of FVIII. Emicizumab is administered subcutaneously and is dosed weekly, every two weeks, or every four weeks. Also, emicizumab has been shown to be highly effective in phase III clinical trials.⁴

The objective of this study is to determine through a pharmacoeconomic analysis the medical and economic pros and cons for the National Health Fund (Fonasa) of adopting emicizumab as prophylaxis for patients with hemophilia A.

The analysis showed that the use of emicizumab as prophylaxis for severe hemophilia A in children and adults is a dominant cost-effective strategy because it reduces the costs of prevention and treatment of patients throughout their lives and increases their quality-adjusted life years (QALYs).

Furthermore, the adoption of prophylaxis with Emicizumab would result in significant net savings for Fonasa, with a potential of $ 6,187 million Chilean pesos saved annually (US$ 8.79 million).

Palabras claves

Hemofilia A, costo efectividad, Fonasa, impacto presupuestal, emicizumab

Introducción

La hemofilia es causada por una deficiencia hereditaria del factor de coagulación VIII o IX, correspondiendo a Hemofilia A o B, respectivamente, y afecta principalmente a hombres. La incidencia de la hemofilia A (HA) es de 1 caso cada 5.000 a 10.000 varones (85% de los casos de hemofilia), mientras que aquella de la hemofilia B es de 1 cada 30.000 varones (15% de los casos). Se estima que la prevalencia mundial es de alrededor de 440.000 personas. ⁵

El costo del manejo médico de la hemofilia se sitúa entre los más elevados de todas las enfermedades. En un estudio realizado en EE.UU. se estimó que en 2017 la hemofilia causó una carga de enfermedad de 110.095 años de vida ajustados por discapacidad (AVADS, o en inglés DALYs), equivalente a 0,33 DALYs por cada 1.000 habitantes. ⁶

El grado de deficiencia de factor determina la gravedad de la afección, definiéndose una enfermedad severa cuando los niveles de factor se encuentran por debajo del 1% de lo normal. Pacientes con enfermedad moderada (1%-5%) y aquellos con enfermedad leve (>5% a 40%).⁷ Para reducir el riesgo de hemorragias, a los pacientes con hemofilia A severa se les suele administrar concentrados de factor VIII (FVIII) por vía intravenosa varias veces por semana. Su uso ha mejorado drásticamente el tratamiento y el curso clínico de los pacientes con HA ⁶. Aproximadamente un tercio de los pacientes con hemofilia severa que reciben concentrados de FVIII desarrollan anticuerpos neutralizantes conocidos como inhibidores ⁴, convirtiéndose en la principal complicación del tratamiento. En estos pacientes la estrategia clínica tiene como objetivo la erradicación de inhibidores a través de la inmunotolerancia (ITI), sin embargo cuando éstos persisten, el manejo de los pacientes se realiza a través de terapias bypass ⁸.

Realidad local

En Chile, el año 2006 la hemofilia ingresó al Régimen de Garantías Explícitas en Salud como problema número 33 y su manejo se encuentra legalmente garantizado para el 100% de los pacientes en el país ⁹. El Ministerio de Salud de Chile (MINSAL) estimó que en el país existen 28,2 casos por cada 100.000 hombres beneficiarios en el Fondo Nacional de Salud (Fonasa) y 8,5 por 100.000 hombres beneficiarios de las Instituciones de Salud Previsional (Isapre), para una población total de aproximadamente 1.980 personas con la enfermedad ². Actualmente, según la Federación Mundial de Hemofilia (FMH), en Chile habría alrededor de 1.500 personas que sufren de hemofilia A, con un número de 24 pacientes con inhibidores activos ².

Emicizumab

Se han desarrollado avances en el área de hemofilia que han traído múltiples innovaciones tecnológicas que contribuyen al tratamiento de esta enfermedad, dentro de las cuales la primera en salir al mercado es emicizumab ^10,11. Emicizumab es un anticuerpo monoclonal para el tratamiento profiláctico de la hemofilia A en pacientes con y sin inhibidores del FVIII, que se une al factor IX y factor X, para restablecer la función del FVIII faltante, permitiendo alcanzar un balance hemostático ¹⁰. Emicizumab se administra por vía subcutánea y se dosifica de manera semanal, quincenal o mensual ^{5, 12}. En cuanto a su eficacia, en pacientes mayores de 12 años con hemofilia A con inhibidores, se demostró un 87% de reducción de sangrado tratados. Dos tercios de los pacientes en profilaxis con emicizumab estuvieron libres de sangrado en un año. Asimismo, en pacientes menores de 12 años con hemofilia A con inhibidores, el 77%, 90% y 60%, no sufrieron sangrados que tuvieran que ser tratados en las posologías semanal, quincenal y cada 4 semanas, respectivamente ^13,14. En pacientes con hemofilia A sin inhibidores, se observó un 96% de reducción en los episodios de sangrado, con tasa anual de sangrado de 1,5, en comparación con 38 episodios en los pacientes sin profilaxis. Un 60% no tuvo sangrados.^13,15

Si bien existen artículos publicados en Europa y en Estados Unidos que permiten estimar la relación de costo-efectividad del tratamiento con este anticuerpo monoclonal  ^16,17, en Chile no hay estudios que analicen el impacto de la incorporación de esta nueva tecnología. Por ello, el objetivo de este trabajo es determinar mediante un análisis farmacoeconómico la conveniencia médica y económica para el Fonasa de adoptar emicizumab como profilaxis para pacientes con hemofilia A.

Materiales y Métodos

Experiencia del paciente

La caracterización de la experiencia de los pacientes con hemofilia A severa (frecuencia de sangrados, hospitalizaciones, etc.) se basó en el conocimiento de expertas nacionales en hemofilia, pertenecientes al Hospital Roberto del Río, centro de referencia de hemofilia en Chile y al Hospital del Salvador.

Alternativas terapéuticas y las prácticas clínicas

Las dosis usadas en el manejo de la hemofilia en Chile son variables, por lo que no existe una práctica única o de consenso. Es por eso por lo que en todos los casos este estudio se basó en la opinión del panel de expertas. Sin embargo, puesto que en Chile prácticamente no hay experiencia en el uso de emicizumab, los parámetros sobre prácticas clínicas para este nuevo fármaco fueron extraídos de los estudios Haven 1 y 2 ^13,15, con una dosis de carga de 3 mg/kg a la semana por 4 semanas, seguido de 1.5 mg/kg semanal.

Para este informe solamente se trabajará con la profilaxis y tratamiento de pacientes con hemofilia tipo A severos con inhibidores.

Costos médicos y financiamiento

El panel de expertas definió los tipos de profilaxis, dosis, cantidad de sangrados y tipos de tratamientos de los pacientes con HA severa según experiencia en terreno y literatura internacional. Estas dosis de profilaxis y tratamientos se multiplicaron por el precio (incluyendo el Impuesto al Valor Agregado, IVA, del 19%) de cada una de las unidades de administración según muestra la Tabla 1.

Análisis de costo-efectividad

Para este análisis se estimó el costo y la efectividad de emicizumab en comparación con las otras alternativas terapéuticas actualmente en uso en Chile, para adultos y niños con o sin inhibidores, incluyendo: (1) sin profilaxis, (2) profilaxis con agentes bypass (3) profilaxis con rFVIIa. En todos los casos se supuso que los pacientes son tratados con agentes bypass durante un episodio de sangrado. Para los costos, los resultados fueron expresados en pesos chilenos y dólares americanos (US); y para la efectividad, en años de vida ajustados por calidad (QALYs). Tanto costos como efectividad en años futuros fueron actualizados a valor presente, usando una tasa de descuento real anual del 3%.

Los autores calcularon los costos anuales para los distintos tipos de pacientes y los diferentes estados. Los costos se dividieron en profilaxis más ITI, costos de sangrado leve y costos de sangrado grave. Para los costos de profilaxis, en el caso de adultos y niños, se consideraron distintos escenarios para el precio de Emicizumab. Para los dos últimos estados, se ponderó por tipo de tratamiento y se incluyeron los costos adicionales de días camas, exámenes y consultas médicas de seguimiento.

Para realizar el análisis de costo-efectividad se utilizó un modelo de Markov, donde se utilizó un diagrama de transición como el que se muestra en la Figura 1. Este diagrama muestra cómo un paciente sin sangrado puede transitar entre un ciclo semanal (frecuencia que captura adecuadamente las variaciones habituales en el estado de salud de pacientes con hemofilia) y el siguiente a otros estados: sangrado leve, sangrado severo y muerte.

Figura 1 Diagrama de transición pacientes con hemofilia A severos

Fuente: Elaboración propia.

Cada uno de estos estados tiene asociado un costo y una efectividad. El costo incluye el de la profilaxis y del tratamiento de los sangrados y fue medido en pesos chilenos. Los costos fueron calculados por los autores usando la información recabada sobre la realidad chilena, con la ayuda del panel de expertas. La efectividad fue formulada como el nivel de salud del paciente correspondiente a cada estado y fue medida en QALYs. Los valores para la efectividad, por su parte, fueron obtenidos del único estudio disponible en la literatura, realizado por ICER y que, como este, evalúa la relación de costo efectividad del uso de emicizumab en pacientes con hemofilia A severa.¹⁶ Esta información se presenta en la siguiente tabla. En el modelo estas utilidades anuales fueron transformadas a utilidades semanales para ser consistentes con la duración de los ciclos aquí definidos.

Considerando que uno de los estados de salud posibles del paciente es la muerte, fue necesario usar una tabla de mortalidad (figura 2), con la tasa de mortalidad anual que se utilizó en los pacientes con hemofilia según grupo etario. Esta información fue obtenida de la literatura internacional, por falta de literatura nacional al respecto.

Figura 2  Edad del paciente y horizonte temporal en el modelo de Markov ¹⁷

Fuente: Elaboración propia.

1. 1.1.  Análisis de impacto presupuestario

El análisis de impacto presupuestario calcula los costos, ahorros y estima cuál será el aumento neto en el flujo de caja de asegurador o pagador. Los gastos de operación dependerán de la cantidad de individuos o pacientes que se tratarán con la nueva tecnología y de la cantidad y el costo de los insumos que esta requiera por paciente.

Para los cálculos de dosis se utilizó como referencia un adulto de peso de 70Kg y un niño de 35 Kg. La dosis se redondeó a la más cercana según los viales actuales. Dado que en Chile no hay experiencia con emicizumab, estos datos fueron extraídos de los estudios HAVEN 1, 2 y 3, que constituyen la referencia internacional para este fármaco.

Las dosis de evento de sangrados con agentes bypass se extrapolaron desde las dosis recomendadas para cirugía menor contenidas en las Guías MINSAL 2013.

Debido a que en niños el rFVIIa tiene vida media más corta, en ellos la dosis inicial en eventos de sangrado calculada fue 120 ug/Kg, a diferencia de adultos en que la dosis inicial calculada fue con 90mc/Kg.

Se incluyó el escenario de pacientes en profilaxis con Emicizumab e ITI, a pesar de que no existe ningún dato a la fecha sobre esta combinación. Sin embargo, se asumió que, dada la aplicabilidad de emicizumab, este será un escenario posible en el futuro.

Respecto a la ITI, existen varios esquemas, incluyendo: 50 UI/Kg, 3 veces por semana y otros de 100-200 UI/kg día. Estos esquemas se usan por al menos 2 años. El esquema se decide según varios criterios, como los siguientes: accesos venosos, cercanía con el centro de tratamiento, factores de riesgo para mala respuesta, clínica para el tratamiento de hemorragias del paciente, etc. En el análisis se supuso 100 UI/Kg /día, ya que es lo más descrito en la literatura.

La ITI se usa concomitantemente con profilaxis (complejo protrombínico activado o rFVIIa) durante 1 año en pacientes con fenotipo hemorrágico hasta que el paciente “inmuno-tolere”. Por ello en el caso de los niños se contempló dos escenarios: con y sin ITI más profilaxis con agentes bypass.

Resultados

Experiencia del paciente, alternativas terapéuticas y prácticas clínicas

El panel de expertas consensuó que para la profilaxis de la hemofilia en Chile se utilizan distintas alternativas terapéuticas que dependen de decisiones médicas y presupuestarias. A continuación, se presentan las alternativas terapéuticas para niños y adultos, con y sin inhibidores:

Figura 3 Alternativas de tratamiento profilaxis Hemofilia A en adultos y niños

Fuente: Elaboración propia

Esquemas terapéuticos

En consulta con expertas durante el estudio, se convino que las dosis usadas para el tratamiento de los sangrados en pacientes con hemofilia son variables, por lo que en todos los casos se usó una estimación basada en el sangrado más frecuente y en su duración promedio; esto es, hemartrosis, durante 5 días. A continuación se presenta en forma tabular un resumen de los esquemas terapéuticos donde en las filas corresponden a los tipos de tratamiento por paciente y las columnas a las dosis de profilaxis y las de sangrados. Estas últimas están separadas según dosis internacionales y dosis que se usaron en el estudio.

CPA: complejo protrombínico activado

Fuente: Elaboración propia.

Adicionalmente, se estimó la cantidad de sangrados según los diferentes escenarios de profilaxis en hemofilia A severa con inhibidores. En la Tabla 4 se detalla en las filas la cantidad de sangrados por tipo de profilaxis y en las columnas la tasa de sangrado según los estudios internacionales, sus fuentes y los sangrados estimados por los expertos.

Según las alternativas terapéuticas y las prácticas clínicas recién descritas, se calculó el costo de la profilaxis y tratamientos de sangrados para adultos y niños, con y sin inhibidores.

Resultados del análisis de costo-efectividad de la profilaxis con emicizumab en adultos y niños con inhibidores

El principal resultado de este trabajo es que emicizumab es una estrategia dominante ante cualquiera de las otras alternativas de profilaxis en adultos y niños con inhibidores (con y sin ITI) (ver Tabla 5).

La columna “Costo” contiene el valor presente del costo en dólares (US) asociado a cada grupo de paciente y cada estrategia de manejo. Estos costos se presentan por paciente, no para la totalidad de los pacientes que existen en Chile. Es decir, se trata de todos los costos futuros asociados a la profilaxis (de haberla) y al tratamiento de un paciente, durante la cantidad de años futuros que corresponda.

Como se detalla en la tabla 5, el menor costo y la estrategia más eficaz en el manejo del paciente con hemofilia corresponde a la estrategia en la que se usa emicizumab

Resultados del análisis de impacto presupuestario

La adopción de profilaxis con emicizumab resultaría en un importante ahorro neto para Fonasa. Es decir, el impacto presupuestario de esta medida sería favorable. En efecto, si la profilaxis de los 28 pacientes niños y adultos que sufren de hemofilia A severa con inhibidores fuese con emicizumab, ello le significaría a Fonasa un ahorro neto anual de $4.574 Millones CLP.

Tabla 6 resultados Impacto presupuestario niños y adultos con HA con inhibidores

a. Minsal 2019, Informe final del EVC 2018 – DEMANDA.

b. Panel de expertas.

c. Flujos descontados con una tasa del 10% real anual.

Discusión

Existen estudios internacionales que presentan a emicizumab como una alternativa costo-efectiva y eficaz para el tratamiento de personas con HA con inhibidores ^17,18.

En esa misma línea, expertos clínicos se han preguntado si esta terapia es accesible y alcanzable para la gran comunidad global de la hemofilia.  Al igual que en otros estudios, para corroborar el diseño del modelo y datos importantes que permitieron el análisis en el estudio en Chile, los autores solicitaron la opinión de expertas para llenar los vacíos en las estimaciones de los parámetros. Esto incluyó la proporción de pacientes con inhibidores y la de  pacientes con inhibidores que se encuentran en ITI, además de la proporción personas con HA tratadas con rFVIIa y aPCC. Un estudio en Italia recientemente publicado demostró, como lo hizo este trabajo en Chile, que emicizumab genera ahorros significativos en comparación con agentes bypass en el costo de los medicamentos usados para pacientes con hemofilia A con inhibidores ¹⁹.

El análisis aquí presentado ha demostrado para el caso del sector público en Chile que el uso de emicizumab como profilaxis para la hemofilia A severa en niños, adolescentes y adultos es una estrategia costo-efectiva dominante. Esto se explica por dos fenómenos. Primero, este anticuerpo monoclonal disminuye los costos de prevención y tratamiento de los pacientes a lo largo de su vida. Segundo, la profilaxis con emicizumab ha demostrado tener mayor eficacia que los tratamientos actuales para los pacientes chilenos con HA e inhibidores: emicizumab aumenta los años de vida ajustados por calidad de los pacientes. La característica dominante de la profilaxis con emicizumab se grafica a continuación.

Figura 4 Interpretación de los resultados de este estudio de costo-efectividad del uso de Emicizumab como profilaxis de la hemofilia en niños y adultos con inhibidores.

Fuente: Elaboración propia.

Si se realiza una sensibilización (simulación) en donde se puede hacer profilaxis con rFVIIa y la cantidad de sangrados varía según criterio de experto, Emicizumab como profilaxis para la hemofilia A severa en niños y adultos sigue siendo una estrategia costo-efectiva dominante.

En la actualidad hay pacientes niños y adultos en tratamiento con ITI y sin profilaxis, situación que se debe reflejar en los cálculos de impacto presupuestario. Sin embargo, se desconoce su número, por lo que no es posible cuantificar de manera cierta el impacto presupuestario para Fonasa asociado al uso de Emicizumab.

Por último, a la luz de la conveniencia para pacientes de Fonasa con inhibidores de usar emicizumab como profilaxis, es recomendable examinar también el potencial uso equivalente de este medicamento en pacientes sin inhibidores.

Limitaciones de este estudio

Como se dijo al inicio de este documento, en Chile no existe una norma ni una práctica uniforme en los sectores público y privado respecto de las dosis usadas en el manejo de la hemofilia. Los autores caracterizaron y costearon las actuales prácticas respecto al uso de Factor VIIa y FEIBA basándose en la información proporcionada por un panel de expertas. Por otra parte, como también se dijo, la experiencia en Chile con el uso de emicizumab es muy limitada, pues se refiere a solo unos pocos pacientes. Por ello, los autores no pudieron usar información nacional sobre prácticas en el uso de este nuevo fármaco, sino que prefirieron adoptar las prácticas reportadas en los estudios Haven 1 y 2. No obstante, los autores concluyeron que los resultados del estudio de costo-efectividad presentado son robustos y que no cambian la principal conclusión del trabajo al variar en rangos razonables los parámetros que caracterizan las prácticas actuales de uso de fármacos o las prácticas futuras que se pudieran establecer en Chile para el uso de emicizumab.

Conclusión.

Este análisis ha demostrado que el uso de emicizumab como profilaxis para la hemofilia A grave en niños y adultos es una estrategia costo-efectiva dominante. Además, la adopción de profilaxis con Emicizumab resultaría en un importante ahorro neto para Fonasa.

Agradecimientos

Los autores de este estudio agradecen a las siguientes expertas nacionales en hematología por su ayuda en la definición de prácticas clínicas y de respuesta a terapias alternativas de los pacientes hemofílicos en el sector público chileno:

• Dra. Verónica Soto, Hematóloga, Hospital Roberto del Río
• Dra. Daniela Cortéz, Hematóloga, Hospital Roberto del Río
• Dra. Ximena Valladares, Hematóloga, Hospital del Salvador

También agradecen a los participantes en el taller de consulta realizado el 16 de octubre de 2019 en el Hotel Regal Pacific, durante el cual los autores presentaron y recibieron comentarios sobre sus métodos, supuestos y resultados preliminares.

No obstante, cualquier error u omisión de este informe es de exclusiva responsabilidad de los autores.

Referencias.

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